Ингибиторы протеиназ

В тканях различных органов (поджелудочной железе, легких, слюнных железах), сыворотке крови, других биологических жидкостях человека и животных, а также в растениях содержатся ингибиторы белковой или полипептидной природы, которые вызывают либо полное торможение, либо частичное ограничение ферментативных функций ряда протеиназ. Они являются фактором регуляции активности ферментов протеолиза, различаются молекулярной массой, аминокислотным составом, специфичностью действия. Ингибиторы, выделенные из животных тканей, представляют собой полипептиды с молекулярной массой около 6000, а ингибиторы из сыворотки крови имеют белковую природу и большую молекулярную массу, достигая как в случае с сывороточным ингибитором протеиназ — альфа-2-МГ — 820000.

В сыворотке крови обнаружено несколько ингибиторов протеиназ. Среди них наиболее подробно изучены альфа-1-антитрипсин (альфа-1-АТ) и альфа-2-МГ. Альфа-1-АТ содержится в сыворотке в концентрации 210-500 мг%, он ответствен за 90% ее общей антитриптической активности. Этот ингибитор подавляет активность не только трипсина, но и химотрипсина, плазмина, эластазы, протеолитических ферментов из лейкоцитов и бактерий. Содержание альфа-1-AT в сыворотке крови резко повышается при воспалительных процессах, что позволило отнести его к белкам острой фазы воспаления.

Альфа-2-МГ — один из основных белков альфа-2-глобулиновой фракции— составляет около 4% общего содержания белков сыворотки. Этот ингибитор резко отличается от альфа-1-АТ. Он вызывает не полную, а частичную инактивацию таких ферментов, как трипсин, альфа-химотрипсин, плазмин, калликреин, тромбин. Альфа-2-МГ полностью подавляет активность указанных ферментов при использовании в качестве субстратов белков и лишь частично — при расщеплении низкомолекулярных синтетических субстратов. Альфа-2-МГ является регулятором ферментативной активности протеиназ, участвующих в процессах свертывания крови, фибринолиза, кининогенеза, иммунных реакциях.

Для терапевтических целей используются лишь ингибиторы из тканей поджелудочной железы, легких, слюнных желез (белковые ингибиторы из сыворотки крови и растений ввиду токсичности оказались непригодными). Ингибиторы протеиназ, выделенные из указанных тканей, обладают широким спектром действия: они тормозят протеолитическую, эстеразную и кининогеназную активность трипсина, калликреина, плазмина, тромбина, бактериальных протеиназ, коллагеназы. Их называют поэтому поливалентными ингибиторами протеиназ.

Поливалентные ингибиторы имеют основный характер с ИЭТ при рН 10,5. Они устойчивы к нагреванию в нейтральной и кислой среде; при рН 6—11 образуют с протеиназами неактивный комплекс с потерей биологической активности ферментов. При физиологических значениях рН среды константа диссоциации комплекса очень низкая, степень диссоциации увеличивается с уменьшением рН. При рН 4 комплекс фермент — ингибитор диссоциирует на составные компоненты.

В настоящее время медицинские препараты калликреин-трипсиновых ингибиторов поступают в продажу под разными названиями. Зарубежные фирмы выпускают ряд препаратов, которые допущены для применения в нашей стране. Известная фирма из Германии выпускает препарат трасилол в ампулах по 25000 калликреиновых единиц (калликреиновая единица — КИЕ — это количество ингибитора, которое тормозит в биологическом тесте активность 2 единиц калликреина на 50%). В Германии также производится ингибитор в виде порошка под названием «контрикал». Активность его выражается в антитрипсиновых единицах (ЕД). В одном флаконе содержится 10000 ЕД (1 ЕД эквивалентна 3 КИЕ трасилола). В Венгрии производят препарат гордокс по 100000 ЕД в ампуле, в Швейцарии выпускается цалол, во Франции — инипрол и др. В нашей стране налажен выпуск аналога трасилола, получаемого из поджелудочной железы, под названием «пантрипин». Препарат выпускается в виде порошка во флаконах по 6, 12, 20, 30 ЕД. 1 ЕД пантрипина соответствует примерно 800 КИЕ трасилола.

Наряду с природными в клинике используют также синтетические препараты. В числе их эпсилон-АКК и параамино-бензойная кислота (ПАМБК), также 4-амино-метилциклогексан-карбоновая кислота (АМЦГК). Эти вещества в основном применяют при фибринолитических кровотечениях, возникающих после оперативных вмешательств на предстательной железе, легких, матке, миндалинах. Отмечено их положительное влияние при лечении аллергических заболеваний. Главной точкой их приложения является подавление процессов превращения плазминогена в активный плазмин. Трипсин, химотрипсин, плазмин и другие протеиназы мало или совсем не чувствительны к данным соединениям.