Дисплазия шейки матки

В конце ХХ века достигнуты значительные успехи при изучении морфологических проявлений начальных этапов злокачественного роста. В результате этих исследований понятие «предрак» шейки матки значительно сузилось. Из большой группы предопухолевых заболеваний был выделен облигатный предрак с характерными для него морфологическими признаками.

По мнению ряда ученых, гистологическими признаками облигатного предракового состояния являются множественные очаговые разрастания недифференцированного эпителия с начальными проявлениями его атипии, которые не выходят за пределы базальной мембраны. Эти изменения нередко возникают мультицентрично, при этом количество очагов предрака обычно больше, чем очагов рака. Подобные изменения эпителиального покрова шейки матки были описаны исследователями под разными названиями «атипии эпителия», «ненормальный эпителий», «атипическая гиперплазия эпителия», «предраковая метаплазия», «дискератозы». Позже для обозначения предраковых изменений эпителия шейки матки предложили термин «дисплазия».

В материалах совещания экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по предраку дается следующее определение дисплазии: «Дисплазия — это изменение, при котором часть толщи эпителия замещена клетками с различной степенью атипии, утратой комплексности и полярности без изменения стромы». В Международной гистологической классификации опухолей дисплазия определяется как патологический процесс, при котором в части толщи эпителиального слоя появляются клетки с различной степенью атипии. В классификации указано, что диспластические изменения могут возникнуть:

• в многослойном плоском эпителии влагалищной части шейки матки;
• в участках плоскоклеточной метаплазии слизистой оболочки канала шейки матки;
• в железах шейки. Дисплазия может сопутствовать преинвазивному и инвазивному раку.

В зависимости от степени клеточной атипии и строения эпителия в классификации выделено три типа дисплазии — слабовыраженная, умеренная и резко выраженная. При слабовыраженной дисплазии полярность и комплексность эпителия сохранены, изменения происходят в нижней трети эпителиального пласта. Ядра увеличены, часто неправильной формы, гиперхромные. Митозы единичные. В расположенных выше слоях хорошо выражены процессы созревания и дифференцировки. При умеренно выраженной дисплазии аналогичные изменения возникают в нижней половине эпителиального пласта. Атипии клеток нет.

При резко выраженной дисплазии наблюдаются значительная атипия клеток, увеличение и гиперхромия ядер. Полярность отсутствует. Обнаруживаются митозы, в том числе редкие атипичные. Атипичные клетки располагаются в нижних двух третях эпителиального пласта, поверхностные слои сохраняют нормальное строение, представлены уплощенными клетками.

Различают преимущественно две формы дисплазии — легкую и тяжелую. Для легкой дисплазии, по их мнению, характерны незначительно выраженное нарушение дифференцировки эпителиальных клеток и умеренная пролиферация клеток базального слоя в пределах нижней трети эпителия. При тяжелой дисплазии отмечаются нарушение полярности клеток, изменение соотношения между ядром и цитоплазмой в сторону увеличения ядра и появление отдельных атипичных клеток на разных уровнях эпителия.

Исследованиями отечественных ученых установлено, что возможны два пути развития дисплазии. Первый путь — это возникновение дисплазии при отклонении от нормального течения эпидермизации псевдоэрозий и полипов в процессе метаплазии. В результате нарушения процесса эпидермоидной дифференцировки на фоне активной гиперплазии резервных клеток задерживается появление признаков вертикальной анизоморфности и стратификации, т.е. деления на слои, возникает полиморфизм ядер, отмечаются повышение митотической активности, извращение или отсутствие созревания эпителиальных клеток.

Второй путь возникновения, дисплазии — появление ее на фоне нарушения физиологических процессов, протекающих в эпителиальном покрове шейки матки на протяжении менструального цикла. В первой фазе менструального цикла плоский многослойный эпителий особенно чувствителен к воздействию неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов и может отклониться от нормального пути развития. При этом дисплазия возникает на влагалищной части шейки матки на фоне пролиферации клеток базального слоя — так называемой базально-клеточной гиперактивности.

При оценке сущности патологических изменений эпителиального покрова шейки матки при дисплазии с позиций канцерогенеза возникают вопросы: является ли дисплазия преходящим реактивным состоянием или ее следует считать наиболее ранним этапом малигнизации? Правомерно ли существование клинического диагноза «дисплазия», учитывая, что это прежде всего — морфологическое понятие?

Под наблюдением врачей находились 88 больных с дисплазией шейки матки различной степени выраженности: у 14 больных была легкая дисплазия, у 32 — умеренная и у 42 — тяжелая.

Наибольшее число больных с дисплазией были в возрасте 31-40 лет и 41-50 лет — 32,9% и 34,1% соответственно, 19,3% больных были моложе 30 лет и 13,7% — старше 50 лет. Возраст 3 самых молодых больных — 21 год, 2 самым старым больным было 70 лет.

Из 88 больных с дисплазией 5,7% женщин не имели беременностей, 21,5% не рожали. Женщины, имевшие 5 родов и более, составили 4,5%. Среднее число беременностей на одну больную равнялось 3,3, среднее число родов — 1,4, среднее число абортов — 1,9. Эти цифры сходны с аналогичными показателями у больных с фоновыми заболеваниями и у здоровых женщин. У 14 женщин (15,9%) отмечались патология беременности, связанная с угрозой выкидыша, самопроизвольные выкидыши при первой и повторных беременностях, преждевременные роды.

При оценке анамнестических данных у 20,4% больных установлены заболевания, наличие которых свидетельствует о нарушении гормонального равновесия в организме женщины: 8 больных страдали первичным бесплодием, по поводу чего 3 получали гормональное лечение, у 3 было нарушение менструального цикла, у одной — заболевание щитовидной железы. У 4 больных обнаружена фибромиома матки, у 2 — киста яичника.

У 48 из 88 больных с дисплазией (54,5%) в анамнезе были длительно существующие псевдоэрозии шейки матки, по поводу которых проводилось интенсивное мазевое лечение, в основном маслом облепихи и каротолином. 11,3% больным проводили врачебные манипуляции, которые, на наш взгляд, могли способствовать нарушению дифференцировки клеточных элементов эпителиального покрова: инъекции пенициллина в шейку, лечение грязевыми тампонами, внутриматочное введение йода. Только 5,7% больным проведена диатермокоагуляция, которая не предотвратила возникновение дисплазии. У 19,3% больных в анамнезе отмечены воспалительные заболевания: трихомонадный кольпит, молочница, пиометра, воспаление придатков.

Изучение анамнестических данных позволяет предположить, что у ряда больных сочетание нескольких экзогенных и эндогенных факторов могло способствовать развитию дисплазии.

Половина больных с дисплазией жалоб не предъявляла. У 19,4% больных заболевание протекало стерто или с симптоматикой, которая была обусловлена сопутствующими заболеваниями: боли внизу живота, жжение при мочеиспускании и др. У 9,1% женщин отмечены небольшие светлые бели, которые мало беспокоили больных. У 8% больных были обильные водянистые бели и у 11,3% - контактные и ациклические кровянистые выделения. Таким образом, каждая пятая больная предъявляла жалобы, подозрительные на наличие злокачественного процесса. При обследовании установлено, что у 2 женщин обильные бели были связаны с наличием пиометры, у 4 больных скудные кровянистые выделения до и после менструации были обусловлены хроническим воспалительным процессом в эндометрии и эндометриозом. Из 88 больных с дисплазией 67 (76,1%) выявлены активно — на профилактическом осмотре или при динамическом наблюдении по поводу фоновых заболеваний.

При осмотре с помощью зеркал только у 3,4% женщин шейка представлялась визуально не измененной. У 23,8% женщин изменения были незначительными: неравномерная окраска слизистой оболочки, диффузная или очаговая гиперемия шейки, ретенционные кисты. У 72,8% больных выявлены выраженные изменения шейки матки: псевдоэрозии размером 1-3 см, лейкоплакия с различной степенью ороговения, а также наличие плюс-ткани и экзофитных разрастаний разной величины у единичных больных.

Таким образом, при осмотре невооруженным глазом у большинства больных обнаружены изменения, сходные с таковыми при фоновых заболеваниях, у 25% обследованных — незначительные изменения и у 10% женщин — подозрительные на рак. Эти данные свидетельствуют о том, что дисплазия не имеет специфической макроскопической картины и дифференцировать ее от других заболеваний при осмотре невооруженным глазом невозможно.

При бимануальном гинекологическом исследовании у ряда больных обнаружена деформация шейки вследствие послеродовых разрывов различной степени, а также некоторое уплотнение и гипертрофия шейки: при легкой дисплазии — у 2, при умеренной — у 6, при тяжелой дисплазии — у 13 больных. У 9 больных обнаружены миомы матки, у одной — сактосальпинкс на фоне хронического аднексита, у 2 женщин матка была удалена по поводу миомы.

При кольпоскопическом исследовании только у 2 (2,2%) женщин старше 50 лет шейка была покрыта неизмененным плоским эпителием, так как очаг дисплазии локализовался у них в канале шейки матки.

У 9,1% женщин молодого возраста кольпоскопическая картина представляла собой эктопию в состоянии частичной эпидермизации незрелым плоским эпителием в виде белесой каймы по краю эктопии или тяжей, перекрывающих сосочковую поверхность. Такая картина часто наблюдается у молодых женщин с доброкачественными фоновыми заболеваниями — псевдоэрозиями. Это свидетельствует о том, что эпидермизация эктопии незрелым, функционально неполноценным плоским эпителием подозрительна на малигнизацию и подобная кольпоскопическая картина должна настораживать врача.

У 87,5% больных с дисплазией при кольпоскопии выявлены классические картины атипического эпителия. Из них у 51,1% наблюдались картины так называемого простого атипического эпителия, при котором измененные участки не возвышаются над уровнем слизистой оболочки и отличаются одноморфным сосудистым рисунком, свидетельствующим о наличии адаптивной сосудистой гипертрофии: «немые» йоднегативные участки, тонкая лейкоплакия, простая основа лейкоплакции, плоские поля и сочетание этих изменений. У 32 (36,3%) женщин обнаружены кольпоскопические картины высокоатипического эпителия, возвышающиеся над уровнем слизистой оболочки, с ороговением желез и сосудистой атипией. Кольпоскопические картины папиллярной основы лейкоплакии, корытообразных полей и папилломы свидетельствовали о том, что у 11 (12,5%) больных с дисплазией имелась выраженная пролиферация атипического эпителия со склонностью к экзофитии. У 13 (14,8%) больных кольпоскопические изменения шейки матки соответствовали атипической зоне превращения с ороговением желез, что указывало на замещение цилиндрического эпителия желез пролиферирующим плоским эпителием метапластического характера. У 9,1% больных обнаружена глыбчатая лейкоплакия, на фоне которой почти у трети больных обнаруживается начало злокачественного роста.

Большое значение для характеристики патологического процесса, а также в дифференциальной диагностике дисплазии имеет цитологическое исследование поверхностного соскоба с шейки и мазков из канала шейки матки.

У 31,8% больных цитограмма отражала сущность патологического процесса: микроскопическая картина мазка соответствовала дисплазии, хотя степень дисплазии, установленная при исследовании мазков, совпадала с выявленной при гистологическом исследовании немногим более чем трети больных.

У 41% больных в поверхностном соскобе с шейки матки признаков дисплазии не выявлено. Из них у 9,1% женщин цитограмма была без особенностей, у 4,6% обнаружена картина воспаления. У 24 (27,3%) больных получены цитограммы фоновых процессов: у 14,8% в цитограммах определена пролиферация клеток плоского и цилиндрического эпителия, на основании чего дано заключение о наличии эндоцервикоза (псевдоэрозии), у 12,5% выявлена картина лейкоплакии.

Сопоставление результатов кольпоскопического и цитологического исследования показывает, что дисплазия, как правило, развивается на фоне длительно существующего эндоцервикоза, поэтому всегда возможно попадание в мазок клеточных элементов фонового процесса, даже при прицельном получении мазков. Кроме того, пролиферирующие анаплазированные клетки при дисплазии располагаются глубоко лежащих клеточных слоях эпителиального покрова и могут вообще не попасть в цитологические препараты. Особенно затруднена цитологическая диагностика при сочетании дисплазии с гиперкератозом и наличии толстого рогового слоя на поверхности слизистой оболочки.

Наиболее характерным цитоморфологическим признаком дисплазии является нарушение морфологии ядер, которое обозначают термином «дискариоз». При дисплазиях дискариоз может обнаруживаться в ядрах клеток всех слоев плоского и цилиндрического эпителия, в клеточных элементах метаплазированного эпителия. В цитограммах дисплазии обязательно присутствие базально-парабазальных клеток и метаплазированных клеточных форм. В зависимости от уровня дифференцировки клеток эпителиального пласта различают три формы дисплазии — слабую, умеренную и выраженную (тяжелую). Принцип выделения форм дисплазии состоит в том, что более дифференцированные типы клеток характерны для более слабой формы дисплазии.

При слабовыраженной дисплазии в мазках отмечается пролиферация клеток плоского эпителия, главным образом базального и парабазального слоев. Дискариоз встречается в незначительной части клеток этих слоев. Ядра клеток имеют неправильную форму, неровные контуры, глыбчатое распределение хроматина. Выявляются единичные базально-парабазальные клетки с укрупненными ядрами. Иногда имеется пролиферация клеток промежуточного слоя.

Тяжелая дисплазия характеризуется своеобразным цитологическим симптомокомплексом, который включает явления дискариоза в клетках всех или почти всех слоев плоского эпителия, а иногда и в резервных (кубических) клетках, наличие клеток базально-парабазального слоя, значительное количество фигур деления и признаки атипизма отдельных клеток и ядер. Ядра богаты хроматином, цитоплазма часто вакуолизирована. Преобладают клетки базально-парабазального слоя с нарушенным ядерно-цитоплазменным отношением без наклонности к дифференцировке в шиповатый (промежуточный) слой. Как правило, присутствует значительное количество метаплази-рованных клеточных форм. Появляются много клеток с двойными ядрами и многоядерные клетки.

У 48 из 88 больных с дисплазией наблюдали явления акантоза, которые обнаруживались все чаще по мере нарастания атипии эпителиального покрова: акантоз выявлен у 4 больных с легкой, у 12 с умеренной и у 32 больных с тяжелой дисплазией. У 8 больных наряду с выраженным акантозом отмечено замещение цилиндрического эпителия желез подлежащей ткани пролиферирующим анаплазированным эпителием.

С помощью электронной микроскопии установлено, что при дисплазии видоизменяются ультраструктуры плоского многослойного эпителия. Базальные клетки при увеличении их общей численности и плотности популяций становятся в 2-3 раза выше и уже. Ядро смещается в апикальную часть клетки, и от него к базальной мембране вытягивается узкая длинная ножка протоплазмы. Это позволяет клеткам занимать меньшую площадь на базальной мембране. Количество контактирующих микроворсинок на поверхности базальных клеток меньше, чем в норме, имеются единичные десмосомы. Лишь у апикального полюса клеток имеются микрошипики в небольшом количестве. Это свидетельствует о слабом прикреплении базальных клеток друг к другу и более прочном к лежащим выше парабазальным клеткам. При дисплазии базальные клетки, отрываясь от базальной мембраны, активно переходят в лежащие выше отделы эпителия. Основную толщу эпителиального пласта составляют клетки парабазального типа с увеличенными, иногда многодольчатыми ядрами и большим количеством микроворсинок на поверхности.

В электронном микроскопе в зависимости от степени дисплазии поверхность эпителия выглядит по-разному. При легкой и умеренной дисплазии она неровная, но близка к норме. При тяжелой дисплазии поверхность эпителия характеризуется резким нарушением рельефа: микроскладки эпителиального покрова, которые в норме располагаются параллельно, при дисплазии резко извиты, а в ряде случаев фрагментированы и имеют вид булавовидных отростков. Четкие границы между клетками отсутствуют. Наблюдается интенсивная десквамация. В щелях между отдельными клетками обнаруживают эритроциты, что, по-видимому, связано с повышенной проницаемостью пораженного эпителия.

Данные электронной микроскопии свидетельствуют о том, что при дисплазиях значительно увеличивается количество молодых делящихся клеток, которые не успевают созревать. Недостаточная дифференцировка клеток в целом и клеточной поверхности приводит к уменьшению количества десмосом между клетками, т. е. клетки хуже прикрепляются друг к другу. Этим можно объяснить повышенную проницаемость диспластического эпителия для блуждающих клеток и эритроцитов, а также повышенную склонность эпителиального покрова при дисплазиях к отторжению, отмеченную в клинических наблюдениях.

Установлено, что при дисплазиях происходит уменьшение содержания гликогена в клетках плоского многослойного эпителия вплоть до полного его исчезновения. Гликоген определяется лишь в сохранившихся клетках промежуточного и поверхностного слоев и полностью отсутствует в анаплазированных клеточных элементах.

По сравнению с неизмененным эпителием при дисплазии отмечается увеличение активности окислительно-восстановительных ферментов: кислой фосфотазы, сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, цитохромоксидазы. Перечисленные ферменты выявляются преимущественно в гиперплазированных клетках базального слоя. В связи с этим содержание окислительно-восстановительных ферментов в плоском многослойном эпителии в целом зависит от степени дисплазии, т. е. от степени пролиферации базальных клеток. Наибольшие изменения наблюдаются при тяжелой дисплазии и преинвазивном раке.

Основываясь на результатах сопоставления данных, полученных при использовании различных методов обследования, врачи рассматривают дисплазию как самый ранний этап малигнизации плоского многослойного эпителия шейки матки, который закономерно переходит в рак. Об этом свидетельствуют также клинические наблюдения, в которых установлено прогрессирование дисплазии, переходящей в преинвазивный рак, по данным литературы, у 35-45% больных. Частота злокачественного перерождения зависит от степени дисплазии: наиболее часто оно наблюдается при тяжелых дисплазиях.

Дополнительно статьи на данную тему:

Полипы шейки матки